Kelayakan Piala Dunia FIFA 2010 adalah suatu siri pertandingan kelayakan yang dianjurkan oleh enam gabungan FIFA. Setiap konfederasi - AFC (Asia), CAF (Afrika), UEFA (Eropah), CONCACAF (Amerika Utara), CONMEBOL (Amerika Selatan), OFC (Oceania) - mendapat beberapa peruntukan daripada 32 tempat di dalam pertandingan berkenaan. Sejumlah 205 pasukan menyertai pertandingan kelayakan ini, dengan tuan rumah Afrika Selatan layak secara automatik. Perlawanan kelayakan pertama dimainkan pada 25 Ogos 2007 dan kelayakan berakhir pada 18 November 2009. Secara keseluruhan, 2341 gol dijaringkan lebih 852 perlawanan.